Доклинические исследования
В рамках доклинического исследования терапевтическое цитотоксическое гуманизированное моноклональное антитело к сегменту TRBV9 Т-клеточного рецептора, произведенное компанией BIOCAD, было внутривенно введено макакам-резус (Macaca mulatta). Продемонстрировано, что препарат приводит к истощению таргетных Т-клеток, сохраняющемуся в течение 90 дней. Исследование на макаках-крабоедах (Macaca fascicularis), которым в течение 6 недель внутривенно вводили препарат в дозе 3, 10 или 30 мг/кг с последующим 20-недельным периодом наблюдения, также продемонстрировало истощение TRBV9+ T-лимфоцитов в периферической крови. При этом препарат не вызывал побочных эффектов и местных реакций.
Клинические исследования
В настоящее время моноклональное антитело к сегменту TRBV9 T-клеточного рецептора изучается в клиническом исследовании II фазы с участием пациентов с активным рентгенологическим аксиальным спондилоартритом (анкилозирующим спондилитом). Описан клинический случай, когда пациент получал терапию ингибиторами ФНО, каждый из которых сохранял эффективность только в течение 6–12 месяцев. В марте 2019 года пациент начал лечение антителом к TRBV9 в дозе 60 мг внутривенно. Через 10 дней после начала лечения у пациента констатировано резкое снижение числа TRBV9+ T-лимфоцитов в периферической крови. Также исчез мотив CDR3, ассоциированный с анкилозирующим спондилитом. В то же время Т-лимфоциты, несущие сегменты TCR c TRBV других семейств, оставались неизменными.
Результаты исследования
В течение 3 месяцев после введения препарата самочувствие пациента постепенно улучшилось, исчезла утренняя скованность в позвоночнике и боль в правом тазобедренном суставе, при этом физическая активность значимо увеличилась. В этот период пациент также прекратил терапию ингибиторами ФНО. В июле 2019 года пациенту была введена вторая доза (120 мг) антитела к TRBV9. Отмечена хорошая переносимость терапии, побочных эффектов не наблюдалось.
В марте 2020 года, после периода устойчивой ремиссии, у пациента вновь начали появляться симптомы заболевания. Примечательно, что общая доля TRBV9+ Т-лимфоцитов в периферической крови оставалась чрезвычайно низкой, но глубокий таргетный анализ показал повторное появление мотивов CDR3, связанных с анкилозирующим спондилитом. В мае 2020 года пациенту было повторно проведено введение препарата в дозе 160 мг, при этом после введения и до настоящего времени побочных эффектов не возникало. Клинические симптомы заболевания полностью исчезли в течение 10 дней после инфузии. Одновременно из периферической крови исчез мотив CDR3, связанный с анкилозирующим спондилитом. Впоследствии пациент получал инфузии антител к TRBV9 один раз в 4 месяца в дозе 320–500 мг.
На момент написания статьи у пациента наблюдалась ремиссия, он больше не получает ингибиторы ФНО. В этот период у него также наблюдалось улучшение показателей подвижности позвоночника и индекса BASMI. Исследователи связывают эти улучшения со снижением выраженности болевого синдрома и скованности.
Авторы
О. В. Британова, К. Р. Лупырь, Д. Б. Староверов, И. А. Шагина, А. А. Александров, Я. Ю. Устюгов, Д. В. Сомов, А. Клименко, Н. А. Шостак, И. В. Звягин, А. В. Степанов, Е. М. Мерзляк, А. Н. Давыдов, М. Израэльсон, Е. С. Егоров, Е. А. Богданова, А. К. Владимирова, П. А. Яковлев, Д. А. Федоренко, Р. А. Иванов, В. И. Скворцова, С. Лукьянов, Д. М. Чудаков
Источник
Britanova O.V., Lupyr K. R., Staroverov D. B. et al. Targeted depletion of TRBV9+ T cells as immunotherapy in a patient with ankylosing spondylitis. Nat Med 29, 2731–2736 (2023).
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.
